Genoma de Beethoven revela que pudo morir por enfermedad del hígado

Una enfermedad hepática provocada por una combinación de hepatitis B, factores de predisposición genética y consumo excesivo de alcohol pudo ser la causa de la muerte de Ludwig van Beethoven, uno de los más grandes músicos de todos los tiempos, cuyas composiciones se encuentran entre las más influyentes y populares de la historia.

Hasta ahora, la verdadera causa de su muerte –ocurrida hace casi dos siglos, el 26 de marzo de 1827, en la ciudad de Viena, Austria, cuando apenas tenía 56 años de edad– no era clara, y desde entonces han surgido muchas dudas en torno a su salud.

Aunque existen decenas de biografías, testimonios, investigaciones históricas y análisis genéticos previos, no se tenían datos fidedignos; un ejemplo de ello es que, en los últimos siete años de su vida, el compositor experimentó al menos dos ataques de ictericia, lo que originó la creencia general de que había muerto de cirrosis alcohólica.

Un análisis genético de un mechón de pelo supuestamente perteneciente al compositor alemán (clasificado como bucle de “Hiller”) sostuvo en el 2000 que los problemas de salud, la pérdida de audición y su muerte pudieron ser causados o agravados por el plumbismo (intoxicación por plomo).

Ahora, gracias a los avances en secuenciación genética, un equipo internacional de 33 investigadores de Alemania, Australia, Austria, Bélgica, Estonia y Reino Unido, encabezados por Tristan Alexander Begg, del Departamento de Arqueología de la Universidad de Cambridge, descifró por primera vez el genoma completo del genio alemán, con diversas muestras de cabello autentificadas de Beethoven.

En la investigación titulada Análisis genómico del cabello de Ludwig van Beethoven, publicada hoy en la revista Current Biology (https://doi.org/10.1016/j.cub.2023.02.041) se llevaron a cabo 24 secuencias de genoma completo del ADN extraído de 5 mechones de su cabello, provenientes de diversas colecciones públicas y privadas.

“Aquí intentamos hacer un análisis genómico de Beethoven para dilucidar las posibles causas genéticas e infecciosas subyacentes de sus enfermedades”, señalan los científicos en el artículo.

Ludwig van Beethoven (1770-1827) es uno de los compositores más importantes de la historia de la música, especialmente del Romanticismo. Su arte se expresó en diversos géneros, principalmente las sinfonías, obras para piano y música de cámara, influyendo no solo en su época –convirtiéndose en el más famoso compositor del siglo XIX–, sino en generaciones posteriores y en la evolución musical.

“Aquí intentamos hacer un análisis genómico de Beethoven para dilucidar las posibles causas genéticas e infecciosas subyacentes de sus enfermedades”, señalan los científicos en el artículo.

Los avances realizados en las últimas dos décadas en los métodos para secuenciar el ADN de muestras degradadas por el tiempo y de siglos de antigüedad permitieron este estudio. “Incorporamos mejoras en métodos de ADN ancestral en protocolos existentes para muestras de cabello antiguas, lo que permitió la secuenciación de genomas de alta cobertura a partir de pequeñas cantidades de cabello histórico”, dicen los investigadores.

El ADN extraído mostró que tenía dos copias de una variante particular del gen PNPLA3, que se ha relacionado con la cirrosis hepática. También tenía copias únicas de dos variantes del gen HFE, causantes de hemocromatosis hereditaria, una afección que daña el hígado.

“Esos genes son realmente significativos”, sostiene Tristan Begg, ya que los informes históricos sugieren que el compositor bebía mucho, especialmente en el año anterior a su muerte (un litro de vino cada mañana), lo que habría aumentado aún más el riesgo de daño hepático.

Estos hallazgos confirman además que el pelo del “Bucle de Hiller” no es auténtico y en realidad perteneció a una mujer.

El ADN extraído del cabello del compositor después de su muerte contenía fragmentos del virus de la hepatitis B. “No sabemos cuándo ni cómo lo contrajo”, menciona Begg, quien sospecha que el compositor tenía una infección crónica latente que se reactivó en los meses previos a su muerte.

Los hallazgos se alinean con los relatos históricos del fallecimiento del músico. En diciembre de 1826, la salud del compositor se deterioró rápidamente. Desarrolló ictericia y sus extremidades se hincharon, ambos signos de la insuficiencia hepática. Se acostó y permaneció allí hasta su deceso en marzo de 1827.

Pérdida auditiva

Un día después de la muerte de Beethoven, el 27 de marzo de 1827, dos de sus colaboradores descubrieron varios documentos almacenados dentro de un compartimiento secreto de su escritorio, incluido uno escrito 25 años antes, en 1802, dirigido a sus hermanos, que ahora es conocido como el Testamento de Heiligenstadt y la carta a su Amada Inmortal.

En el testamento, Beethoven confesaba que había sido “afligido irremediablemente” con una progresiva “pérdida de audición”. Afirmó que solo la virtud y su arte le impidieron suicidarse; explicó que no podía dejar el mundo “antes de haber producido todas las obras que sentí la necesidad de componer”.

Desde los 20 años de edad el genio alemán progresivamente sufrió la pérdida auditiva que finalmente lo llevaría a ser sordo funcional en 1818, aunque desde los 12 años inició su carrera como compositor, la mayor parte de sus 440 obras musicales –entre ellas sinfonías, conciertos, sonatas, óperas, oberturas, recitales, cuartetos, entre otros, como Para Elisa, Sinfonía 9, Sonata para piano 14, Sinfonía 5, Missa Solemnis, Sinfonía 3, Fidelio, Sonata para piano 8 y muchas más– las creó en parcial o completa sordera.

En el Testamento pidió que, tras su muerte, su médico de cabecera, el Dr. Johann Adam Schmidt (1759–1809), describiera su enfermedad y la hiciera pública. A dos siglos de distancia, los investigadores no han podido cumplir ese deseo, ya que no se pudo identificar una base genética clara para su pérdida auditiva hasta ahora, pero no se descarta que en el futuro se pueda lograr.

no se pudo identificar una base genética clara para su pérdida auditiva hasta ahora, pero no se descarta que en el futuro se pueda lograr.

Begg y sus colegas buscaron varias afecciones relacionadas con este trastorno, como la enfermedad de Paget y el lupus. Observaron que Beethoven tenía una serie de marcadores genéticos que indicaban un mayor riesgo de desarrollar lupus, pero, debido a que la condición es rara y no siempre conduce a la pérdida de la audición, la descartaron como causa de su sordera.

Los historiadores médicos han especulado que la otosclerosis –una condición en la que un pequeño hueso del oído llamado estribo se fusiona con otras partes del oído– podría haber sido responsable de su pérdida auditiva, pero aún no se han identificado las causas genéticas de este padecimiento.

Los investigadores tampoco encontraron una explicación genética para las molestias gastrointestinales, aunque desecharon la enfermedad celíaca y la intolerancia a la lactosa, de acuerdo con los datos genómicos. Descubrieron que tenía un cierto grado de protección genética contra el riesgo de síndrome del intestino irritable (SII), que a menudo se sospechó como uno de sus padecimientos.

Cabe recordar que la mayoría de los más de 20 mil genes que conforman el genoma humano aún no han sido determinados, por lo que es posible que del genoma de Beethoven se obtengan pistas sobre la causa de su pérdida auditiva en el futuro.

Cabello y árbol genealógico

Para llevar a cabo esta investigación, los científicos identificaron 34 mechones de cabello que supuestamente perteneció a Ludwig van Beethoven y que se encuentran en colecciones privadas, públicas y museos de varias partes del mundo, de los cuales 25 tienen procedencias independientes.

“Analizamos ocho mechones de cabello de procedencia independiente: Mechon de Müller; bucle de Bermann; de Halm-Thayer; Moscheles; Cramolini- Brown; Stumpff; Hiller y Kessler”, relatan los cieintíficos. “De los cinco mechones de cabello genéticamente coincidentes, Halm-Thayer y Stumpff tienen cadenas de custodia perfectas, Müller y Moscheles tienen cadenas de custodia incompletas, pero vínculos documentales intactos con sus procedencias originales, mientras que Bermann no tiene cadenas de custodia”.

De algunos hay documentación que acredita su adquisición inicial o asociada a documentos que llevan las firmas de sus destinatarios originales homónimos. De los mechones de cabello que no coinciden, el de Hiller carece de un relato contemporáneo de su adquisición, mientras que el relato de Ludwig Cramolini se publicó por primera vez en 1907.

Los mechones de cabello se nombraban de acuerdo con su primer destinatario o propietario a largo plazo, en lugar del adquirente inicial, quien en varios casos actuó solo como un breve intermediario. En los casos en que se documente que un mechón de cabello se ha dividido en dos o más mechones, o se sepa que existen mechones de cabello adicionales con el mismo nombre en otro lugar, el apellido de un propietario posterior confirmado se adjunta al nombre del primer propietario en especificar el mechón de cabello en cuestión (por ejemplo: mechón Halm-Thayer, mechón Cramolini-Brown).

“Analizamos ocho mechones de cabello de origen independiente atribuidos a Beethoven, cinco de los cuales procedían de un solo hombre europeo”, relatan los científicos en el artículo. “Consideramos que estas muestras coincidentes eran casi con certeza auténticas y se secuenció el genoma 24 veces”.

el equipo de científicos analizó la genética de parientes vivos de Beethoven en Bélgica y otros países, pero, inesperadamente, un análisis de los cromosomas Y secuenciados de cinco miembros vivos no pudo encontrar coincidencias entre ninguno de ellos.

Beethoven entregó en mano uno de los mechones (Brown) al pianista Anton Halm en abril de 1826 diciéndole: “¡Ese es mi cabello!”. El genoma completo se secuenció a partir de otra de las muestras de Brown, el  mechón “Stumpff”, que resultó ser la muestra mejor conservada.

Además, el equipo de científicos analizó la genética de parientes vivos de Beethoven en Bélgica y otros países, pero, inesperadamente, un análisis de los cromosomas Y secuenciados de cinco miembros vivos no pudo encontrar coincidencias entre ninguno de ellos.

Algunos comparten un ancestro paterno con el músico de finales del siglo XVI y principios del XVII, según estudios genealógicos. Los investigadores llegaron a la conclusión de que era probable que esto fuera el resultado de al menos un “evento de paternidad de pareja extra”, un hijo resultante de una relación extramatrimonial, en la línea paterna directa de Beethoven.

“A través de la combinación de datos de ADN y documentos de archivo, pudimos observar una discrepancia entre la genealogía legal y biológica de Ludwig van Beethoven”, indica Maarten Larmuseau, genealogista genético de la Universidad Católica de Leuven.

Aunque anteriormente se había planteado una duda sobre la paternidad del padre de Beethoven, debido a la ausencia de un registro de bautismo, los investigadores no pudieron determinar la generación durante la cual tuvo lugar este evento.

El estudio sugiere que pudo ocurrir en la línea paterna directa entre la concepción de Hendrik van Beethoven en Kampenhout, Bélgica, en 1572, y la concepción de Ludwig van Beethoven siete generaciones más tarde en 1770, en Bonn, Alemania.

Sin embargo, encontraron la conexión más fuerte entre el ADN extraído del mechón Stumpff y las personas que viven en la actualidad en Renania del Norte-Westfalia, en consonancia con la conocida ascendencia alemana del compositor.

“Esperamos que, al hacer que el genoma de Beethoven esté disponible públicamente para los investigadores y quizás al agregar más bloqueos autenticados a la serie cronológica inicial, algún día se puedan responder las preguntas restantes sobre su salud y genealogía”, afirma Tristan Begg.

Los investigadores dicen en las conclusiones de la investigación que “aunque no pudimos identificar una explicación genética para el trastorno auditivo o los problemas gastrointestinales de Beethoven, encontramos que tenía una predisposición genética a la enfermedad hepática”. Actuando en conjunto con la infección de hepatitis B y su consumo de alcohol ampliamente conocido, estos presentan explicaciones plausibles para la grave enfermedad hepática que culminó en su muerte, pero las investigaciones futuras tendrán que aclarar hasta qué punto estuvo involucrado cada factor.