Identifican genes de la susceptibilidad a la COVID-19

Los científicos y médicos del todo el mundo no se explicaban por qué algunas personas desarrollan una enfermedad grave de COVD-19 y otras no. Si bien las comorbilidades preexistentes, el género, la edad y el peso son factores de riesgo, no son una causalidad generalizada ya que muchos jóvenes sanos se infectan y enferman con cuadros severos.

Tan solo en México, de acuerdo con las estadísticas del gobierno federal, (https://coronavirus.gob.mx/exceso-de-mortalidad-en-mexico/) las personas que integran los grupos de edad de 20 a 44 años y de 45 a 65 años han sido las más afectadas por el SARS-CoV-2. En estos dos grupos se ha presentado el mayor número de fallecimientos por el coronavirus con 32 mil 880 y 144 mil 71 muertes, respectivamente, lo que arroja un subtotal de 176 mil 951, mientras que en el grupo de 65 y más han perecido 174 mil 373 mexicanos.

Para responder esta interrogante un grupo de tres mil 300 científicos de todo el mundo que forman parte de la Iniciativa Genética del Receptor COVID-19 (COVID-19 Host Genetics Initiative), se unieron para localizar los factores genéticos que influyen para que algunos pacientes desarrollen una enfermedad grave que amenaza su vida y requieren hospitalización, mientras que otros solo sufren síntomas leves o son asintomáticos.

El análisis se llevó a cabo con la técnica de asociación de genoma completo aplicado al conjunto de personas más grande jamás realizado, que incluyó a casi 50 mil pacientes con COVID-19 y dos millones de personas no infectadas. La enorme muestra se dividió en 46 grupos de personas que incluyeron a individuos de 25 países y 6 ascendencias étnicas diferentes. Asimismo, participaron personas infectadas por el coronavirus tanto con cuadros leves, moderados, severos o que fallecieron.

Si bien las vacunas confieren protección contra la infección, todavía hay un margen sustancial para mejorar el tratamiento de COVID-19 que puede estar determinado por el análisis genético, señala Ben Neale, codirector del Programa de Genética Médica y de Poblaciones en el Instituto Broad y coautor principal del estudio.

“Cuanto más sepamos sobre el tratamiento de COVID-19, mejor equipada estará la comunidad médica para controlar la enfermedad”, dijo Neale.

Esta investigación ayuda a mejorar los enfoques de los tratamientos terapéuticos que podrían ayudar a cambiar la situación de la pandemia y convertirla en una enfermedad endémica que afecte a menos personas o en zonas más focalizadas de la población, al igual que ocurre con la influenza.

Hasta el día de hoy, el coronavirus ha infectado a casi 187 millones de personas y ha cobrado la vida de más de cuatro millones.

Ubicación de factores genéticos

Los investigadores primero compararon la diferencia en la frecuencias de millones de variantes genéticas entre las personas infectadas con COVID-19 y de los individuos de control. Luego, combinaron los resultados de los 46 grupos para aumentar el poder estadístico de los datos.

De acuerdo con la investigación publicada en la revista Nature de esta semana, con este análisis combinado los científicos identificaron 13 ubicaciones (o loci) del genoma humano que influyen para que un individuo tenga mayor riesgo de infección y en la gravedad de los síntomas de la enfermedad.

Con los 13 loci identificados hasta ahora por el equipo internacional de científicos, se observó que los pacientes de ascendencia asiática tenían dos loci de susceptibilidad genética con más frecuencia que las personas de ascendencia europea, lo que subraya la importancia de la diversidad en el análisis de los conjuntos de datos genéticos.

“Hemos tenido mucho más éxito que los esfuerzos anteriores en el muestreo de la diversidad genética porque hemos hecho un esfuerzo concertado para llegar a las poblaciones de todo el mundo“, dijo Mark Daly, del instituto Broad del Tecnológico de Massachusetts y la Universidad de Harvard. “Creo que todavía nos queda un largo camino por recorrer, pero estamos progresando muy bien”.

Para comprender mejor la biología de COVID-19 y los mecanismos que conectan estas ubicaciones o loci a la enfermedad, buscaron genes que estaban en la proximidad de cada uno. Así identificaron más de 40 genes candidatos, varios de los cuales han sido previamente implicados en funciones inmunológicas o tienen funciones conocidas en los pulmones, lo que sugiere que las regiones genómicas ubicadas por los autores podrían ejercer su efecto en la gravedad de la enfermedad en el sistema respiratorio.

Por ejemplo, el loci llamado variante FOXP4 asociada con COVID-19, que se ubica muy cerca del gen FOXP4 relacionado con el cáncer de pulmón. La expresión de este gen ocasiona la enfermedad grave, lo que sugiere que su inhibición podría ser una estrategia terapéutica potencial.

Los investigadores identificaron que el loci llamado variante FOXP4 asociada con COVID-19, que se ubica muy cerca del gen FOXP4 relacionado con el cáncer de pulmón, ocasiona la enfermedad grave, lo que sugiere que su inhibición podría ser una estrategia terapéutica potencial.

Otros loci asociados con COVID-19 severo, son DPP9, un gen también involucrado en cáncer de pulmón y fibrosis pulmonar; y TYK2, que está implicado en algunas enfermedades autoinmunes. De hecho, las variantes de este gen pueden aumentar la susceptibilidad a infecciones por otros virus, bacterias y hongos.

Desde hace meses los investigadores sabían que las variaciones genéticas en humanos pueden influir en la gravedad de enfermedades infecciosas, incluido el SARS-CoV-2. Los efectos de los factores genéticos van desde los raros, a mutaciones de alto impacto que pueden hacer la diferencia entre desarrollar síntomas leves o enfermedades potencialmente mortales.

Esta investigación se suma a la publicada en junio de 2020, en ella un equipo de más de 100 investigadores encabezados por Frauke Degenhardt, del Hospital Universitario de Schleswig-Holstein, Alemania, también llevó a cabo un análisis de asociación del genoma completo entre pacientes de COVID-19 de siete hospitales en los epicentros italianos y españoles de la pandemia, con el objetivo de identificar posibles factores genéticos involucrados en el desarrollo de la enfermedad.

Con este estudio, que involucró a mil 980 pacientes, los científicos observaron que las personas que tienen variaciones en un conjunto de seis genes que se encuentran en el brazo corto del cromosoma 3 y que pertenecen al grupo sanguíneo tipo A tienen más susceptibilidad genética a la COVID-19 y un 50% más de probabilidades de sufrir insuficiencia respiratoria grave.

Esa investigación publicada en la revista The New England Journal of Medicine –una de las más prestigiosas del mundo en el campo biomédico– indica que los genes SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 y XCR1 localizados en una región del cromosoma 3 llamada loci 3p21.31, son más susceptibles al coronavirus, lo que les confiere una mayor predisposición genética a sufrir cuadros graves de la enfermedad.

Asimismo, los genes localizados en el cromosoma 9 de la región loci 9q34.2 asociada al grupo sanguíneo ABO, tiene una participación importante en la susceptibilidad y resistencia ante el coronavirus. De esta manera, las personas con el grupo sanguíneo “A” tienen un mayor riesgo de contraer COVID-19, mientras que las del grupo “O” tienen un efecto protector, en comparación con el resto de los grupos sanguíneos.

Las variantes genéticas de los seis genes del cromosoma 3 tienen papeles clave en la respuesta del organismo humano contra el SARS-CoV-2: están asociadas con el funcionamiento de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2, por sus siglas en inglés), que es la “puerta molecular” de entrada que usa el coronavirus para invadir o fusionarse a las células humanas; también están vinculadas a los receptores de las citocinas que desencadenan el proceso inflamatorio agudo y la sobrerreacción del sistema inmune en los pacientes graves de COVID-19, que se denomina “tormenta de citocinas o citoquinas”.

Asimismo, estas variantes genéticas regulan la respuesta inmune de las células T contra los patógenos de los pulmones y las vías respiratorias.

Los investigadores también identificaron factores causales como fumar y un índice de masa corporal alto, en el desarrollo de la enfermedad grave.

Los hallazgos de ambos equipos podrían ayudar a proporcionar objetivos para futuras terapias e ilustrar el poder de los estudios genéticos para aprender más sobre las enfermedades infecciosas.