La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska de Estocolmo, Suecia, ha otorgado hoy el premio Nobel de Fisiología o Medicina a los científicos estadounidenses Victor Ambros y Gary Ruvkun por el descubrimiento de los microARN y su papel en la regulación génica postranscripcional, un principio fundamental que rige cómo se regula la actividad de los genes.
Thank you for reading this post, don't forget to subscribe!Los investigadores del MIT y la Universidad de Harvard, respectivamente, descubrieron que esta nueva clase de pequeñas moléculas de ARN, desempeñan un papel crucial en la regulación genética, como una molécula complementaria esencial para leer la información del ADN y transcribirla para crear proteínas.
Este mecanismo regulador es vital para controlar la actividad y función de las células. La información genética fluye desde el ADN hasta el ARN mensajero (ARNm), a través de un proceso llamado transcripción, y luego a la maquinaria celular para la producción de proteínas. Allí, los ARNm se traducen para que las proteínas se fabriquen de acuerdo con las instrucciones genéticas almacenadas en el ADN de cada célula.
En cada organismo multicelular hay células especializadas diferentes como, por ejemplo, las del músculo, sangre, neurona o piel y cada una tiene una función distinta y usan genes diferentes para cumplir esa función especializada.
“Su descubrimiento revolucionario en el pequeño gusano C. elegans reveló un principio completamente nuevo de regulación genética, que resultó ser esencial para los organismos multicelulares, incluidos los humanos”: Asamblea nobel del instituto karolinska.
Esa información está almacenada en el ADN de los cromosomas, es como un manual de instrucciones para todas las células del organismo. Cada una contiene el mismo ADN llamado genoma y exactamente con el mismo conjunto de instrucciones.
Por ejemplo, en el organismo humano hay 30 billones de células y cada una tiene una copia idéntica de todo el genoma, con una larga secuencia de 3 mil millones de pares o letras genéticas (Adenina, Timina, Guanina o Citosina) que conforman los 20 mil genes humanos con las instrucciones para sintetizar las proteínas, las moléculas fundamentales que nos conforman y mantienen vivos.
Sin embargo, los diferentes tipos de células, como las células musculares y nerviosas, tienen características muy distintas. ¿Cómo surgen estas diferencias? Las diferencias radican en la regulación genética, que permite a cada célula especializada usar solo los genes que necesita.
La importancia del gusano C. elegans
Los microARN permiten que cada célula seleccione solo las instrucciones relevantes. Esto garantiza que solo el conjunto correcto de genes esté activo en cada tipo de célula.
Los galardonados estudiaron el pequeño gusano o nemátodo Caenorhabditis elegans (C. elegans), de 1 mm de largo, que posee muchos tipos de células especializadas, como células nerviosas y musculares que también se encuentran en animales más grandes y complejos incluidos el ser humano, lo que lo convierte en un modelo útil para investigar en el laboratorio, y comprender cómo se desarrollan y maduran los tejidos en los organismos multicelulares.
En los años 80, durante sus trabajos posdoctorales, Ambros y Ruvkun estaban interesados en estudiar los genes que controlan el momento de activación de diferentes genes, para que varios tipos de células se desarrollen en el momento adecuado. Analizaron dos cepas mutantes de gusanos, lin-4 y lin-14, que mostraban defectos en el momento de activación de los genes durante el desarrollo, ya que querían identificar esos genes mutados y comprender su función.
“Éramos profesores jóvenes que queríamos asegurarnos de tener éxito en la siguiente etapa de nuestras carreras. No pensábamos que esto iba a ganar un Premio Nobel, pensábamos que era realmente interesante”, dijo Gary Ruvkun, al momento de recibr la noticia del premio. “A medida que el campo explotaba, lo cual es un placer de ver, surgió la sensación de que este es el tipo de campo, el tipo de cambio radical que recibe premios y cosas así. Pero fue un proceso que llevó mucho tiempo y fue un placer increíble verlo y participar en él. El talento que se sintió atraído por ese campo fue magnífico. Y las reuniones con, ya sabes, doscientas o trescientas personas fueron electrizantes y siguen siendo geniales”.
Ambros había demostrado previamente que el gen lin-4 parecía ser un regulador negativo del gen lin-14. Sin embargo, se desconocía cómo se bloqueaba la actividad de lin-14. Ambros y Ruvkun estaban intrigados por estos mutantes y su posible relación y se propusieron resolver estos misterios.
Victor Ambros analizó el mutante lin-4 en su laboratorio recién creado en la Universidad de Harvard. Un mapeo metódico permitió la clonación del gen y condujo a un hallazgo inesperado: El gen lin-4 produjo una molécula de ARN inusualmente corta que carecía de un código para la producción de proteínas. Estos resultados sorprendentes sugirieron que este pequeño ARN era responsable de inhibir el gen pero ¿Cómo podría funcionar esto?
Al mismo tiempo, Gary Ruvkun investigó la regulación del gen lin-14 en su laboratorio recién creado en el Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard, donde demostró que la regulación del gen parecía ocurrir en una etapa posterior en el proceso de expresión génica, a través del cese de la producción de proteínas. Los dos galardonados compararon sus hallazgos, lo que resultó en un descubrimiento revolucionario: el microARN lin-4 desactiva al gen lin-14 al unirse a las secuencias complementarias en su ARNm, bloqueando la producción de la proteína.
“A medida que el campo explotaba, lo cual es un placer de ver, surgió la sensación de que este es el tipo de campo, el tipo de cambio radical que recibe premios y cosas así. Pero fue un proceso que llevó mucho tiempo y fue un placer increíble verlo y participar en él”: gary ruvkun, premio nobel de medicina 2024.
Principio de regulación evolucionado
Se había descubierto un nuevo principio de regulación genética, mediado por un tipo de ARN previamente desconocido, el microARN. Los resultados se publicaron en 1993 en dos artículos en la revista Cell, que fueron recibidos inicialmente con un silencio casi ensordecedor por parte de la comunidad científica.
Muchos investigadores consideraron que este mecanismo inusual de regulación genética era una peculiaridad de C. elegans, probablemente irrelevante para los humanos y otros animales más complejos. Sin embargo, esa percepción cambió en 2000 cuando el grupo de investigación de Ruvkun publicó su descubrimiento de otro microARN, codificado por el gen let-7, un gen presente en todo el reino animal.
El sorprendente hallazgo realizado en 1993 por Ambros y Ruvkun reveló una dimensión completamente nueva de la regulación genética.
En los años siguientes, se identificaron cientos de microARN diferentes. Hoy sabemos que existen más de mil genes para diferentes microARN en los seres humanos y que la regulación génica por microARN es universal entre los organismos multicelulares ya que es un mecanismo que se ha conservado a lo largo de la evolución durante más de 500 millones de años.
Uno de los descubrimientos esenciales de los últimos años, es que la actividad genética debe ajustarse continuamente para adaptar las funciones celulares a las condiciones cambiantes de los organismos y del medio ambiente.
Gracias a este avance se han descubierto nuevos microARN, sus mecanismos de producción, administración y regulación. Se sabe, por ejemplo, que la unión de microARN conduce a la inhibición de la síntesis de proteínas o a la degradación del ARNm. Curiosamente, un solo microARN puede regular la expresión de muchos genes diferentes y, a la inversa, un solo gen puede ser regulado por múltiples microARN, coordinando y afinando así redes enteras de genes.
Aplicaciones en la medicina
La maquinaria celular para producir microARN funcionales también se utiliza para producir otras moléculas pequeñas de ARN tanto en plantas como en animales.
Este mecanismo ha permitido la evolución de organismos cada vez más complejos. Se sabe que las células y los tejidos no se desarrollan normalmente sin microARN. Si la regulación genética de microARN falla puede contribuir a enfermedades graves como la diabetes, enfermedades autoinmunes y el cáncer, y se han encontrado mutaciones en los genes que codifican microARN en humanos, causando afecciones como pérdida de audición congénita, trastornos oculares y esqueléticos.
Las mutaciones en una de las proteínas necesarias para la producción de microARN dan lugar al síndrome DICER1, un síndrome raro pero grave vinculado al cáncer en varios órganos y tejidos. Por lo tanto, comprender la regulación de la actividad genética de microARN ha sido un objetivo importante de muchos científicos desde hace años.
El descubrimiento fundamental de Ambros y Ruvkun en el pequeño gusano C. elegans fue inesperado y puede tener aplicaciones importantes en la comprensión de enfermedades complejas.
Como los señaló la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska: El Premio Nobel de Medicina de este año honra a dos científicos, Victor Ambros y Gary Ruvkun, quienes descubrieron el microARN, una nueva clase de moléculas de ARN diminutas que desempeñan un papel crucial en la regulación genética.
“Su descubrimiento revolucionario en el pequeño gusano C. elegans reveló un principio completamente nuevo de regulación genética, que resultó ser esencial para los organismos multicelulares, incluidos los humanos”.
