La enfermedad de Alzheimer (EA) que afecta la memoria y otras funciones cognitivas, no es un trastorno único, sino que tiene cinco subtipos, cada uno con sus propias características, indica una investigación realizada en países europeos y publicada en la revista Nature Aging.
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La EA es un problema de salud pública cada vez más extendido en el mundo, que daña principalmente a mujeres y afecta al 80% de las 55 millones de personas en todo el planeta que sufren demencia. Siete millones de personas que padecen EA son del continente europeo y un millón 300 mil de México —el 1% de la población del país.
Esta enfermedad neurodegenerativa se caracteriza por el deterioro de la memoria, del pensamiento, el comportamiento y la capacidad para realizar actividades cotidianas, que preferentemente afecta a las personas mayores de 65 años, pero también a jóvenes y no todas las personas experimentan los mismos síntomas.
La Organización Mundial de la Salud estima que cada año se diagnostican 10 millones de casos nuevos y prevé que para el año 2030, habrá 75 millones de casos, así como 139 millones, para 2050.
Patológicamente, la EA presenta dos rasgos característicos principales: primero, la formación de placas de proteína beta amiloide (Aβ) en el espacio extracelular del cerebro; y en segundo lugar, formas “retorcidas” de la proteína tau plegadas de forma anómala, a las que se unen numerosos grupos fosfato en un proceso conocido como hiperfosforilación.
Esta enfermedad neurodegenerativa se caracteriza por el deterioro de la memoria, del pensamiento, el comportamiento y la capacidad para realizar actividades cotidianas,
Este aumento de la fosforilación se acompaña de mayor agregación y toxicidad de la proteína, que forma aglomerados enmarañados en los cuerpos de las neuronas, los ovillos neurofibrilares. También aparecen junto a las placas de amiloide, en los axones dilatados y dañados (el axón es la prolongación alargada del cuerpo neuronal).
Sin embargo, este no es el único indicador, ya que también existen factores genéticos y proteómicos que indican la participación de muchos procesos moleculares diferentes.
Los investigadores encabezados por Betty M. Tijms y Pieter Jelle Visser, del Centro de Alzheimer de Amsterdam, Países Bajos, analizaron las proteínas presentes (proteoma) en el líquido cefalorraquídeo (LCR, el fluido que rodea y protege al cerebro y la médula espinal) de 419 individuos con Alzheimer (con beta amiloide) y 187 personas sanas.
De las personas con EA, 107 mostraron una cognición normal, 103 tenían un deterioro cognitivo leve y 209 tenían demencia avanzada. “Los análisis revelaron cinco subgrupos distintos de pacientes con EA, en los que las proteínas que tenían niveles alterados estaban vinculadas a distintos procesos moleculares subyacentes”, señalan los científicos en el artículo.
Proteoma del Alzheimer
Una serie de análisis identificaron 1,058 proteínas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, que, junto con las características clínicas de los pacientes, revelaron cinco subtipos distintos de la enfermedad.
Las alteraciones se caracterizaron por un crecimiento aberrante de las estructuras neuronales que apuntaron a procesos moleculares distintos: El subtipo 1, se caracterizaba por proteínas relacionadas con la hiperplasticidad neuronal; el subtipo 2, por la activación inmunitaria innata; el subtipo 3, por la desregulación del ARN; el subtipo 4, por la disfunción del plexo coroideo y el subtipo 5, por el deterioro de la barrera hematoencefálica.
El subtipo 3 mostró una progresión de la enfermedad significativamente más agresiva que los otros cuatro subtipos. Los investigadores observaron que cada subtipo se asociaba con distintos factores de riesgo genéticos, así como con diferentes tiempos de supervivencia y tasas de progresión de la enfermedad.
“Dados los distintos patrones de procesos moleculares y perfiles de riesgo genético de la EA, es probable que los subtipos requieran tratamientos específicos”, señalan los investigadores en el artículo (doi.org/10.1038/s43587-023-00550-7).
Por ejemplo, los individuos del subtipo 1 pueden beneficiarse de tratamientos activadores de TREM2; el subtipo 2 de inhibidores inmunitarios innatos; el subtipo 3 de oligonucleótidos antisentido que restablecen el procesamiento del ARN; el subtipo 4 de la inhibición de la infiltración de monocitos; y el subtipo 5 de tratamientos cerebrovasculares.
Al mismo tiempo, los efectos secundarios que surgen de ciertos tratamientos también pueden depender del subtipo. Por ejemplo, si bien los anticuerpos pueden atravesar más fácilmente la barrera hematoencefálica en el subtipo 5, estas personas pueden tener un mayor riesgo de hemorragia cerebral que puede ocurrir con el tratamiento con anticuerpos.
En 1907 el psiquiatra alemán Alois Alzheimer realizó el primer estudio y diagnóstico de un caso clínico de una “enfermedad insólita” que afectaba a la corteza cerebral y que ahra lleva su nombre.
De la locura a la demencia
Antiguamente a las enfermedades del alma que causaban olvidos y distorsionan el comportamiento de las personas se les llamaba “locura”. Siglos después se les llamó demencia y no fue sino hasta principios del siglo XX que se supo que se trataba de un conjunto de síntomas clínicos o síndrome que ocasiona el deterioro de la memoria, el pensamiento, el comportamiento y la capacidad para realizar actividades cotidianas en las personas, principalmente adultas.
En 1907 el psiquiatra alemán Alois Alzheimer realizó el estudio y diagnóstico de un caso clínico de una “enfermedad insólita” que afectaba a la corteza cerebral en una mujer de 51 años internada en un hospital psiquiátrico; ella mostraba los siguientes síntomas: pérdida de memoria, confusión y desorientación.
A la muerte de la paciente, Alzheimer descubrió que su cerebro presentaba una serie de afectaciones que permitieron describir la causa de los cuadros clínicos de una gran variedad de padecimientos que ahora llamamos demencias: las neuronas se enmarañan y el cerebro se encogía. Las alteraciones que provoca se acumulan y convergen a lo largo de años y décadas.
De los extensos estudios sobre las formas aberrantes de amiloide y tau se desprende que conviene dividir la enfermedad en dos etapas. La primera es una fase presintomática, de unos 15 a 25 años, en la que la amiloide se acumula en la corteza, la capa más externa del cerebro, sin generar síntomas cognitivos. En la segunda aparecen los ovillos de tau en la corteza y se desata la neurodegeneración, acompañada de una creciente disfunción cognitiva a medida que las células cerebrales mueren.
Factores genéticos
Desde hace décadas se sabe que ciertos factores de riesgo genéticos influyen de forma determinante en la probabilidad de padecer Alzheimer. La relación del gen con el Alzheimer, descrita por primera vez en 1993, atañe a una de sus versiones (alelo), que aumenta drásticamente el riesgo de contraer la enfermedad.
Los alelos relacionados son APOE2, APOE3 y APOE4 y la probabilidad de padecer este mal se multiplica por tres o cuatro veces si se es portador de un solo alelo APOE4.
Recientemente, un equipo de científicos de España y Estados Unidos encontró que las personas que portan dos copias del APOE4, desarrollaron signos de la enfermedad temprana.
El estudio publicado en la revista Nature Medicine (10.1038/s41591-024-02931-w), las personas portadoras de dos copias de APOE4, llamadas homocigotos APOE4, también mostraron signos de cambios clínicos que aquellas con otras variantes de APOE, lo que sugieren que la homocigosis APOE4 podría representar una forma genética distinta de la enfermedad.
Es sabido que las mutaciones en tres genes, APP, PSEN1 y PSEN2, causan la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante de aparición temprana, mientras que las variantes de varios otros genes se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar la forma esporádica (de aparición tardía) más común de la enfermedad.
La investigación encabezada por Juan Fortea, del Hospital de Sant Pau, Barcelona, España, evaluó los cambios clínicos, patológicos y de biomarcadores en homocigotos APOE4 para determinar su riesgo de desarrollar la enfermedad.
Para ello utilizaron datos patológicos de 3 mil 297 donantes de cerebro, incluidas las muestras de 273 homocigotos APOE4 del Centro Nacional de Coordinación del Alzheimer de los Estados Unidos, así como biomarcadores y datos clínicos de más de 10 mil personas, incluidos 519 homocigotos APOE4 de cinco grandes cohortes multicéntricas de Europa y EE. UU. de sujetos con biomarcadores de EA.
casi todas las personas con el gen APOE4 exhiben patología de Alzheimer y tenían niveles más altos de biomarcadores asociados con la enfermedad a los 55 años que los de las personas con el gen APOE3.
El gen APOE4
Luego del análisis encontraron que casi todos los homocigotos APOE4 exhiben patología de Alzheimer y tenían niveles más altos de biomarcadores asociados con la enfermedad a los 55 años que los de las personas con el gen APOE3.
A la edad de 65 años, casi todos los homocigotos APOE4 (al menos en el 95% de los casos) mostraron niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo, y el 75% tuvo exploraciones de amiloide positivas.
Por ello, los investigadores sugieren que la variante del gen APOE4 no es solo un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, como las otras variantes de APOE, sino que también podría representar una forma genética distinta de la enfermedad.
Estos resultados podrían ayudar al desarrollo de estrategias de prevención, ensayos clínicos y enfoques de tratamiento individualizados, de acuerdo con el gen que porte cada persona.
